Auswertung transorbitaler Sonographiemessungen des Sehnervendurchmessers im Kontext des globalen und regionalen Gehirnvolumens bei Multipler Sklerose

May 09, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 5578 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die transorbitale Sonographie (TOS) könnte eine schnelle und bequeme Methode zur Erkennung der Atrophie des Sehnervs sein und möglicherweise einen Marker liefern, der andere quantitative Strukturmarker der Multiplen Sklerose (MS) widerspiegeln könnte. Hier bewerten wir den Nutzen von TOS als ergänzendes Instrument zur Beurteilung der Sehnervenatrophie und untersuchen, wie TOS-abgeleitete Messungen mit volumetrischen Hirnmarkern bei MS korrespondieren. Wir rekrutierten 25 gesunde Kontrollpersonen (HC) und 45 Patienten mit schubförmig remittierender MS und führten eine B-Bild-Ultraschalluntersuchung des Sehnervs durch. Die Patienten wurden zusätzlich einer MRT-Untersuchung unterzogen, um T1-gewichtete, FLAIR- und STIR-Bilder zu erhalten. Die Durchmesser des Sehnervs (OND) wurden zwischen HC- und MS-Patienten mit und ohne Optikusneuritis in der Vorgeschichte (nicht ON) mithilfe eines Mixed-Effects-ANOVA-Modells verglichen. Die Beziehung zwischen der OND innerhalb des Subjektdurchschnitts und globalen und regionalen Hirnvolumenmessungen wurde mit FSL SIENAX, voxelbasierter Morphometrie und FSL FIRST untersucht. Die OND unterschied sich signifikant zwischen HC-MS (HC = 3,2 ± 0,4 mm, MS = 3 ± 0,4 mm; p < 0,019) und wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen der durchschnittlichen OND und dem normalisierten Gesamthirn (β = 0,42, p < 0,005), grau Substanz (β = 0,33, p < 0,035), weiße Substanz (β = 0,38, p < 0,012) und ventrikuläres Liquorvolumen (β = − 0,36, p < 0,021) in der MS-Gruppe. Die Vorgeschichte von ON hatte keinen Einfluss auf den Zusammenhang zwischen OND und volumetrischen Daten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass OND ein vielversprechender Ersatzmarker bei MS ist, der mithilfe von TOS einfach und zuverlässig gemessen werden kann und dessen abgeleitete Maße den Hirnvolumenmaßen entsprechen. Es sollte in größeren und longitudinalen Studien weiter untersucht werden.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Sie ist durch akute demyelinisierende Episoden und chronischen axonalen Verlust gekennzeichnet, die zu irreversiblen neurologischen und kognitiven Defiziten führen können1. Die Sehbahn, insbesondere der Sehnerv, ist nicht nur häufig an der Erkrankung beteiligt, sondern ist auch einer der ersten Orte, an denen sich eine Entzündung entwickelt2. Zu den Symptomen einer Sehnerventzündung – Optikusneuritis (ON) – können schmerzhafte Augenbewegungen, gefolgt von einer einseitigen Sehstörung2, gehören. Auch ohne Behandlung ist die Prognose oft günstig3,4. Es wird berichtet, dass eine Optikusneuritis bei etwa einem Drittel der Patienten die erste Manifestation der Krankheit ist und bei etwa 70 % der Patienten ON-Symptome auftreten5,6,7. Darüber hinaus hat eine langfristige prospektive Studie gezeigt, dass bei 74 % der Frauen und 34 % der Männer, die zuvor von ON betroffen waren, innerhalb von 15 Jahren MS diagnostiziert wird8. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Funktion des Sehnervs bei MS-Patienten auch ohne Optikusneuritis verändert ist9.

Die Diagnose von Multipler Sklerose basiert auf ihren klinischen Merkmalen und der Bestätigung der zeitlichen (DIT) und räumlichen (DIS) Ausbreitung. Aus radiologischer Sicht kann eine DIS durch Läsionen an bestimmten vorher festgelegten Orten (periventrikulär, (juxta)kortikal, infratentorial, spinal) nachgewiesen werden. In den letzten Jahren gab es eine anhaltende Debatte darüber, ob Sehnervläsionen zum DIS-Kriterium beitragen würden. Während in den MAGNIMS-Kriterien von 201610 vorgeschlagen wurde, Sehnervenläsionen in die DIS-Kriterien einzubeziehen, wurden bei der Überarbeitung der McDonald-Kriterien11 von 2017 Sehnervenläsionen mit Funktionsstörung nicht für DIS berücksichtigt, da nicht genügend Belege dafür vorliegen. Der MAGNIMS-Konsens von 202112 schlägt außerdem vor, bei der diagnostischen Abklärung eine dedizierte Sehnerven-MRT nur optional zu verwenden.

Die Wahl der Modalität zur Erkennung struktureller Anomalien im Zusammenhang mit dem Sehnerv ist umstritten, es gibt mehrere Kandidaten. Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist ein auf Interferometrie basierendes Verfahren, das mit niedrigkohärentem Infrarotlicht lichtstreuende Objekte in hoher Auflösung zweidimensional darstellt. Es verfügt über eine hohe Reproduzierbarkeit innerhalb und zwischen Beobachtern13,14 und wird häufig bei der Untersuchung der vorderen Sehbahn eingesetzt. Die OCT hat sich als zuverlässig bei der Erkennung der Atrophie der Netzhautfasern erwiesen, die gut mit dem Axonverlust15, der Hirnatrophie16,17,18 sowie dem Grad der Behinderung17,19,20,21 und der Sehbehinderung22,23,24 bei MS-Patienten15 korreliert ,20,25,26,27,28,29. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass eine enge Korrelation zwischen der Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) und dem Durchmesser des Sehnervs besteht, was darauf hindeutet, dass man durch die Messung der OND indirekt auch den axonalen Verlust beurteilen kann30,31.

Die transorbitale Ultraschalluntersuchung (TOS) ist eine vielversprechende, nicht-invasive Technik zur Untersuchung des Sehnervs am Krankenbett. Ultraschallmessungen des Durchmessers der Sehnervenscheide (ONSD) korrelieren gut mit den MRT-Messungen, die im gleichen Abstand von der Papille (3 und 5 mm) durchgeführt wurden32. Darüber hinaus weist TOS eine hohe Intra- und Interobserver-Zuverlässigkeit auf und ist gleichzeitig eine kostengünstige Methode, die von jedem Kliniker leicht beherrscht werden kann33,34. Seine Verwendung ist weit verbreitet bei der Beurteilung intrakranieller Hypertonie durch Messung des Durchmessers der Sehnervenscheide (ONSD), wofür es sich als nützlich erwiesen hat35,36,37. TOS hat sich auch bei der Diagnose von MS bewährt: Durch die Messung des Sehnervendurchmessers (OND) oder des Sehnervenscheidendurchmessers (ONSD) kann eine Atrophie38,39,40 oder Entzündung41 des Nervs aufgedeckt werden, die eine erste Manifestation der Krankheit sein kann .

Frühere Studien zeigten, dass Entzündungen des vorderen Sehsystems über eine retrograde transsynaptische axonale Degeneration auch das hintere System erreichen42,43. Demnach ist es theoretisch möglich, unter den vorderen Sehstrukturen Biomarker zu identifizieren – etwa den Sehnervendurchmesser (OND), der leicht mit Ultraschall gemessen werden kann –, die andere globale quantitative Marker darstellen – etwa Hirnatrophie und regionales Grau Materievolumina. Ein Beweis dieser Theorie würde bedeuten, dass man durch die Messung des Sehnervendurchmessers indirekt auch globale Gehirnparameter beurteilen könnte. Studien, die diesen Zusammenhang zwischen Parametern des Sehnervs und konventionellen MS-bezogenen Markern untersuchen, berichten von widersprüchlichen Ergebnissen und es gibt nur wenige Studien, die sich hauptsächlich auf die Beziehung zwischen dem Durchmesser der Sehnervenscheide, Krankheitsparametern und veränderter Gehirnstruktur konzentrieren39. Der bloße Durchmesser des Sehnervs könnte jedoch repräsentativer für den axonalen Verlust sein und daher möglicherweise strukturelle Veränderungen im Gehirn genauer widerspiegeln15.

Es ist unklar, ob die strukturellen Veränderungen des Sehnervs zu einer Hirnatrophie führen oder ob sie sich aufgrund der diffusen Natur der MS unabhängig voneinander entwickeln. Da eine globale Hirnatrophie und strukturelle Veränderungen des Sehnervs zu Beginn der Krankheit auftreten2 und während des gesamten Krankheitsverlaufs anhalten, nehmen wir an, dass OND mit dem globalen und regionalen Gehirnvolumen korreliert. In dieser Querschnittsstudie untersuchen wir zunächst, ob sich die OND zwischen MS-Patienten und gesunden Personen unterscheidet. Anschließend wird auch der Zusammenhang zwischen OND und globalen und regionalen strukturellen MRT-Markern bei MS-Patienten untersucht. Abschließend beurteilen wir, wie das frühere Auftreten einer Optikusneuritis die Korrelation zwischen OND und den oben genannten strukturellen MRT-Markern beeinflusst.

Wir haben 45 Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren rekrutiert, bei denen schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS) gemäß den McDonald-Kriterien von 2005, 2010 oder 2017 diagnostiziert wurde, abhängig vom Zeitpunkt ihrer Diagnose11,44,45. Alle von ihnen wurden von der Multiple-Sklerose-Ambulanz der Abteilung für Neurologie der Universität Szeged aufgenommen. RRMS-Patienten wurden nur dann eingeschlossen, wenn sie vor dem Untersuchungszeitpunkt drei Monate lang schubfrei waren und eine krankheitsmodifizierende Therapie erhielten. Zu den Ausschlusskriterien für Patienten gehörten aktuelle Augenerkrankungen (z. B. Glaukom), andere neurologische Erkrankungen als RRMS sowie etwaige psychiatrische Erkrankungen und unbehandelter Diabetes oder Bluthochdruck. Als Kontrollgruppe rekrutierten wir 25 gesunde Freiwillige gleichen Alters und Geschlechts. Ausschlusskriterien für die Kontrollgruppe waren neurologische, psychiatrische oder ophthalmologische Erkrankungen sowie unbehandelter Diabetes oder Bluthochdruck. RRMS-Patienten wurden einer neurologischen Untersuchung unterzogen, um den Grad ihrer Behinderung gemäß der Expanded Disability Status Scale (EDSS)46 zu bestimmen. Detaillierte demografische Daten der Teilnehmer sind in Tabelle 1 beschrieben.

Alle Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Deklaration von Helsinki ab und die regionale und institutionelle Ethikkommission für humanbiomedizinische Forschung der Universität Szeged, Szeged, Ungarn, genehmigte alle Versuchsprotokolle (000002/2016/igo). Alle Untersuchungen wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Die B-Mode-Ultraschallmessung wurde am Ort der ambulanten Untersuchung mit dem 12-MHz-Linearwandler eines GE Logiq P9-Ultraschallsystems durchgeführt. Der Schallkopf wurde horizontal auf dem Augenlid des Patienten platziert und mit ausreichender Gleitmittel versehen. Der mechanische Index wurde auf unter 0,4 gesenkt und die Untersuchungsdauer auf maximal 3 Minuten pro Auge begrenzt, um thermische Schäden zu vermeiden. Um den Sehnerv zu identifizieren, wurde ein vorsichtiges Scannen der Orbita in der horizontalen Ebene durchgeführt, und der Teil, der bei der visuellen Beurteilung am breitesten erschien, wurde zur Messung verwendet. Die Messungen wurden in einem Abstand von 3 mm von der Papille entlang der Längsachse durchgeführt, wie in früheren Studien beschrieben37,38,47. Der innere echoarme Bereich im Längsschnitt wurde als Sehnerv und der äußere echoreiche Bereich als Sehnervenscheide identifiziert. Wir haben den Durchmesser des inneren echoarmen Bereichs gemessen (Abb. 1). Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen dem letzten dokumentierten Auftreten einer Optikusneuritis und der transorbitalen Sonographie betrug bei ON-Patienten 40 ± 37,141 Monate.

Beispielmessung des Sehnervendurchmessers mit transorbitaler Ultraschalluntersuchung. Die Durchmesser des Sehnervs wurden in einem Abstand von 3 mm hinter der Papille in einer Längsansicht des Nervs gemessen.

Die Patienten wurden MRT-Messungen mit einem 3T GE MR750W Discovery-Scanner (GE, Milwaukee, USA) in der Abteilung für Radiologie der Universität Szeged unterzogen. Für jeden Patienten wurden die folgenden Bilder gemäß unseren aktuellen Empfehlungen48,49 aufgenommen. 3D-Axial Fast Spoiled Gradient Echo (FSPGR) T1-gewichtete Bilder (TR = 450 ms, TE = 4,2 ms, FOV = 256 mm, Schichtdicke 1 mm, Flipwinkel 12), 2D-Spin-Echo (SE) T1-gewichtete Bilder (TR = 500 ms, TE = 4,2 s, FOV = 240 mm, Schichtdicke 1,4 mm, Flipwinkel 73), 3D-Sagittalflüssigkeit-attenuated Inversion Recovery (FLAIR) (TR = 6,7 ms, TI = 1,8 ms, FOV = 250 ms, Schichtdicke 1,4 mm) und 3D-Double-Inversion-Recovery-Bilder (DIR) (TR = 7000 ms, TE = 90 ms, TI = 546 ms, TI2 = 2900 ms, FOV = 250 mm, Schichtdicke 1,4 mm), 2D axiale T2- und Protonendichte (PD)-gewichtete Dual-Echo-Fast-Spin-Echo-Sequenzen (TR = 3000 ms, TE = Min Full, TE2 = 102 ms, FOV = 240 mm, Flipwinkel 125, Schichtdicke 3,0 mm) und 2D koronal kurz Tau-Inversion-Recovery-Bilder (STIR) auf dem Sehnerv und dem Chiasma (TR = 3000 ms, TE = 42 ms, TI = 185 ms, FOV = 240 mm, Flipwinkel 111). Alle MRT-Bilder wurden von einem einzigen Neuroradiologen (ZTK) ausgewertet, um die Interrater-Variabilität zu reduzieren50. Wir verwendeten 3D-T1-gewichtete Sequenzen für volumetrische Analysen, sagittales FLAIR zur Erkennung periventrikulärer und juxtakortikaler Läsionen senkrecht zum Corpus callosum und 3D-DIR-Sequenz zur Erkennung von (juxta-)kortikalen Läsionen. Die koronalen STIR-Bilder wurden zur Identifizierung von Sehnervläsionen verwendet, alle anderen Sequenzen wurden jedoch im Zweifelsfall zur Verfügung gestellt. Die mittlere Zeitspanne zwischen MRT- und TOS-Messungen betrug 139 ± 77 Tage.

Nach dem bildgebenden Verfahren klassifizierten wir die Augenparameter der MS-Patienten in Gruppen entsprechend dem Vorhandensein von Sehnervläsionen im MRT und der Vorgeschichte einer Optikusneuritis. Anamnese-, Funktions- (VEP und/oder Sehschärfe) und Strukturdaten (MRT) wurden retrospektiv aus den Krankenakten extrahiert, um eine frühere Optikusneuritis festzustellen. Die detaillierte Klassifizierung ist in Tabelle 2 dargestellt.

Zur Durchführung der Gehirnvolumenanalyse verwendeten wir die FMRIB-Softwarebibliothek (FSL v5.0.1051). Querschnittsschätzungen globaler und partieller Hirngewebevolumina, normalisiert für die individuelle Kopfgröße, wurden mit FSL SIENAX52,53 erfasst. Im Verlauf dieser Analyse werden Schädel- und Nicht-Gehirn-Bilder extrahiert und eine affine Registrierung durchgeführt, die auf den MNI152-Standardraum angewendet wird, um den volumetrischen Skalierungsfaktor zu bestimmen, der im Normalisierungsschritt verwendet wird. Abschließend wird eine Gewebetypsegmentierung durchgeführt, um separate Schätzungen für die graue Substanz (GM), die kortikale (oder periphere) graue Substanz (pGM), die weiße Substanz (WM) und das ventrikuläre CSF-Volumen (vCSF) zu erhalten54. Aus den T2-FLAIR-Bildern wurden mit FSLeyes55 manuell binäre Läsionsmasken erstellt, die dann von zwei erfahrenen (und verblindeten) Neuroradiologen unabhängig voneinander überprüft wurden. Da Läsionen die Segmentierung und damit die Volumenschätzung beeinflussen können, wurde vor der Analyse das Tool lesion_filling56 von FSL verwendet. Die volumetrischen Daten subkortikaler Strukturen wurden mit FSL FIRST geschätzt, einem modellbasierten Segmentierungs- und Registrierungstool, das verformbare Formmodelle auf der Grundlage früherer Trainingsdaten verwendet, um eine optimale Formanpassung für eine Reihe subkortikaler Strukturen zu erhalten53; Hier konzentrierten wir uns auf die Thalami aufgrund ihrer häufig veränderten Struktur und Relevanz für MS-bedingte pathologische Prozesse, die in früheren Studien beschrieben wurden57. Die volumetrischen Daten subkortikaler Strukturen wurden auch für die individuelle Kopfgröße durch Multiplikation mit dem volumetrischen Skalierungsfaktor normalisiert, der während der SIENAX-Analyse erhalten wurde. Um die Beziehung zwischen kortikalen und subkortikalen volumetrischen Maßen und der durchschnittlichen OND zu untersuchen, haben wir eine partielle Pearson-Korrelation berechnet und dabei Alter und Geschlecht korrigiert, die Berichten zufolge die kortikalen und subkortikalen Strukturvolumina beeinflussen58,59. Darüber hinaus verwendeten wir Student-T-Tests für unabhängige Stichproben, um Unterschiede in den volumetrischen Maßen zwischen ON- und Nicht-ON-MS-Patienten zu bewerten.

Zusammenhänge zwischen der durchschnittlichen OND und der regionalen Dichte der kortikalen grauen Substanz wurden mit einem optimierten Protokoll der Voxel-basierten Morphometrie (VBM)60 unter Verwendung der FSL-Implementierung61 untersucht. T1-gewichtete Bilder wurden aus dem Gehirn extrahiert und in die graue Substanz segmentiert und anschließend mithilfe einer nichtlinearen Registrierung mit FNIRT auf den MNI152-Raum normalisiert, um eine studienspezifische Vorlage zu erstellen. Anschließend wurden einzelne Bilder in dieser Vorlage registriert und mithilfe eines isotropen Gaußschen Kernels mit einem Sigma von 3 mm geglättet. Vor der Analyse wurde lesion_filling von FSL angewendet. In der statistischen Analyse haben wir auch eine Standard-GM-Maske auf die Ausgabe von VBM angewendet, um die Einbeziehung möglicher Intensitätsunterschiede der weißen Substanz zu minimieren. Die statistische Inferenz wurde unter Verwendung eines auf einem allgemeinen linearen Modell (GLM) basierenden Ansatzes durchgeführt, der in der FSL-Randomisierung implementiert wurde, mit schwellenwertfreier Clusterverstärkung zur Berücksichtigung räumlicher Interdependenz und Korrektur mehrerer Vergleiche durch Kontrolle des familienbezogenen Fehlers62. Wir haben die folgenden Designs im GLM-Framework bewertet: Korrelation zwischen durchschnittlichem OND und voxelweisen Messungen in der gesamten MS-Gruppe; Unterschied der Regressionssteigung zwischen durchschnittlichen OND- und voxelweisen Messungen bei ON- und Nicht-ON-Patienten (kontinuierliche kovariate Interaktion). Als störende Regressoren haben wir Alter, Geschlecht und die Zeit zwischen MRT-Scans und TOS-Messungen berücksichtigt. Für die VBM-Analysen haben wir auch Designs getestet, die gemäß früheren Studien zusätzlich den volumetrischen Skalierungsfaktor berücksichtigten42,43.

Die statistische Analyse wurde mit RStudio Version 1.263 durchgeführt. Zur statistischen Auswertung und Modellbildung wurden die Pakete car64 und lme465 verwendet. Zur Visualisierung wurde ggplot266 verwendet. Um die Korrelation zwischen dem Durchmesser des Sehnervs und den klinischen sowie volumetrischen Parametern zu bewerten, wurde ein lineares Mixed-Effects-Modell verwendet. Im Modell war das Subjekt der Zufallseffekt und die Gruppen (HC-MS, ON–non-ON), Alter, Geschlecht, normalisiertes Gehirn- und Läsionsvolumen und Läsionsanzahl wurden als separate feste Effekte behandelt. Aus dem Modell wurde eine ANOVA berechnet, um die Variabilität zwischen den Gruppen zu bewerten. Die Augen der Patienten wurden unabhängig voneinander untersucht, da der Durchschnitt der beiden Augen irreführend sein könnte und der Unterschied innerhalb eines einzelnen Patienten – hinsichtlich Lateralität und Beteiligung an Optikusneuritis – früheren Studien zufolge vernachlässigbar ist39,67. Da wir jedoch die durchschnittliche OND als unabhängige Variable in der MRT-Analyse verwendeten, haben wir mithilfe von T-Tests unabhängiger Stichproben auch getestet, ob sich die durchschnittliche OND zwischen HC und der gepoolten MS-Gruppe sowie bei Patienten mit und ohne ON in der Vorgeschichte unterscheidet. Das Signifikanzniveau wurde auf α = 0,05 festgelegt. Wir haben auch untersucht, ob Krankheitsdauer, EDSS und Gesamtläsionsvolumen mit der durchschnittlichen OND korrelieren. Es wurden keine statistischen Korrekturen für Mehrfachvergleiche vorgenommen.

Patienten mit (n = 23) und ohne Vorgeschichte einer Optikusneuritis (n = 22) unterschieden sich nicht hinsichtlich der Krankheitsdauer, der Läsionslast (Student-t-Test; p < 0,26 und p < 0,23) oder EDSS (Mann-Whitney). U-Test; p < 0,8). Gesunde Teilnehmer (n = 25) unterschieden sich hinsichtlich Alter (Student-T-Test; p < 0,3) und Geschlechtsverteilung (exakter Fisher-Test; p < 0,2) nicht von der MS-Gruppe (n = 45). Es gab auch keinen Unterschied im Alter (Student-t-Test; p < 0,825) und in der Geschlechtsverteilung (exakter Fisher-Test; p < 0,212) zwischen der ON-Gruppe (n = 23) und der NON-Gruppe (n = 22). Obwohl die Sehschärfe der Patienten zum Zeitpunkt der TOS nicht offiziell getestet wurde, wurde sie retrospektiv aus ihren Krankenakten erfasst und alle Patienten hatten eine Sehschärfe von 1 oder wurden auf 1 korrigiert.

Der Durchmesser des Sehnervs (OND) war bei MS-Patienten deutlich kleiner als der der gesunden Kontrollpersonen (HC = 3,174 ± 0,376 mm, n = 50; MS = 2,974 ± 0,407 mm, n = 90; p < 0,0178) (Abb . 2a). Es gab keinen signifikanten Unterschied der OND zwischen der ON- und der NON-Gruppe (ON = 3,113 ± 0,422 mm, n = 31; NON = 2,901 ± 0,384 mm, n = 59; p < 0,089) (Abb. 2b). Wir fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen den Durchmessern von Sehnerven, die MRT-nachweisbare Läsionen aufwiesen (2,99 ± 0,482 mm, n = 31) und solchen ohne (2,959 ± 0,372 mm, n = 59) (Abb. 2c). Die durchschnittliche OND war in der gepoolten MS-Gruppe (n = 45) ebenfalls geringer als in der HC-Gruppe (n = 25; p < 0,022), unterschied sich jedoch nicht zwischen Patienten mit (n = 23) und Patienten ohne ON in der Vorgeschichte (n = 22).

Unterschied der OND zwischen den Gruppen. (a) Durchmesserunterschied zwischen der HC- und der MS-Gruppe. Der Durchmesser des Sehnervs war bei MS-Patienten signifikant kleiner als der der gesunden Kontrollpersonen (HC = 3,174 ± 0,376 mm, n = 50; MS = 2,968 ± 0,406 mm, n = 90; p < 0,0178). (b) Durchmesserunterschied zwischen den Gruppen HC, ON und NON. Die Durchmesser in den ON-NON-Gruppen unterschieden sich nicht signifikant (ON = 3,113 ± 0,422 mm, n = 31; NON = 2,901 ± 0,384 mm, n = 59; p < 0,089). (c) Durchmesserunterschied zwischen den Sehnerven, die MRT-nachweisbare Läsionen aufwiesen (Läsion-positiv, n = 31) und denen, die keine Läsionen aufwiesen (Läsion-negativ, n = 59). Wir fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Weder Krankheitsdauer (ON-Gruppe: R = 0,06, p < 0,75, n = 31; Nicht-ON-Gruppe: R = 0,065, p < 0,062, n = 59), noch EDSS-Scores (ON-Gruppe: R = 0,15, p < 0,42, n = 31; Nicht-ON-Gruppe: R = 0,015, p < 0,91, n = 59) zeigten eine signifikante Korrelation mit dem Durchmesser des Sehnervs in beiden Gruppen, wenn die Augen einzeln betrachtet wurden oder wenn ein durchschnittlicher OND verwendet wurde ( ON-Gruppe: n = 23; NON-Gruppe: n = 22).

Unsere Analyse hat gezeigt, dass einzelne OND in der MS-Gruppe (n = 90) signifikant mit dem normalisierten Gesamthirnvolumen korrelierten (β = 0,279; p < 0,007), und innerhalb der Patienten zeigte die NON-Gruppe (n = 59) eine signifikante Korrelation ( β = 0,359; p < 0,009), nach Korrektur von Alter, Geschlecht, Kopfgröße (d. h. Skalierungsfaktor), Krankheitsdauer, EDSS und Läsionsvolumen. Wir fanden auch eine signifikante Korrelation zwischen der durchschnittlichen OND und dem normalisierten Gesamthirnvolumen (β = 0,421, p < 0,005), dem GM-Volumen (β = 0,326, p < 0,035), dem WM-Volumen (β = 0,379, p < 0,012) und dem vCSF-Volumen ( β = –0,357, p < 0,021) in der gepoolten MS-Gruppe (n = 45), korrigiert um Alter, Geschlecht und die Zeit zwischen TOS- und MRT-Messungen. Die Korrelation blieb für das Gesamthirnvolumen und das Volumen der grauen Substanz signifikant, wenn die durchschnittliche OND für die Kopfgröße mit dem volumetrischen Skalierungsfaktor normalisiert wurde (Gesamthirnvolumen: β = 0,32, p < 0,039; GM-Volumen: β = 0,322, p < 0,038). Wir fanden heraus, dass das Läsionsvolumen nicht signifikant mit dem Durchmesser des Sehnervs korrelierte. Andererseits korrelierte die Läsionszahl in der NON-Gruppe (n = 59) gut mit OND (β = –0,412; p < 0,002). Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen den Volumina der subkortikalen OND-Struktur festgestellt.

Wir fanden in der VBM-Analyse keine Korrelation zwischen der durchschnittlichen OND und der regionalen Dichte der grauen Substanz (R = 0,14, p < 0,36).

Wir fanden in der VBM-Analyse keine Interaktion zwischen den durchschnittlichen OND- und ON-NON-Gruppenunterschieden (n = 23 bzw. n = 22), was bedeutet, dass es keinen Unterschied hinsichtlich der regionalen Veränderung der grauen Substanz und der OND-Regressionssteigungen zwischen ON- und NON-MS-Patienten gab. In Bezug auf das globale Gehirnvolumen behielt der Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen OND und den von SIENAX abgeleiteten Parametern die statistische Signifikanz, wenn wir auch die Vorgeschichte von ON korrigierten; Tatsächlich wurde die Korrelation stärker (NBV: β = 0,47, p < 0,002; GM: β = 0,392, p < 0,011; WM: β = 0,449, p < 0,003; vCSF: β = − 0,36, p < 0,021).

In unserer Studie haben wir gezeigt, dass der Sehnervendurchmesser (OND) bei RRMS-Patienten im Vergleich zur gesunden Bevölkerung geringer war und dass der Sehnervendurchmesser gut mit den Messungen der Hirnatrophie korrelierte. Es wurde keine Korrelation zwischen OND und regionalen Volumina der grauen Substanz gefunden.

Im Laufe der Jahre wurden zahlreiche Biomarker evaluiert, um herauszufinden, ob sie den diagnostischen Prozess der MS unterstützen oder verschiedene Aspekte davon zuverlässig vorhersagen könnten – etwa das Ansprechen auf die Therapie, den Verlauf und die Prognose. Der axonale Verlust ist einer der wichtigsten Faktoren, die zu einer irreversiblen Behinderung bei MS beitragen. Wenn es daher möglich wäre, ihn zu bewerten, könnte er zu einem neuen nützlichen Biomarker für MS19 werden. Studien liefern Hinweise auf eine transsynaptische axonale Degeneration im Sehweg von MS-Patienten42,43, was darauf hindeutet, dass der axonale Verlust und andere globale Gehirnparameter theoretisch indirekt durch Untersuchung des vorderen visuellen Systems geschätzt werden könnten. Allerdings ist die optimale Untersuchungsmethode optischer Strukturen umstritten.

Während es sich bei der OCT um eine präzisere Methode handelt, die gut zwischen verschiedenen Schichten der Netzhaut unterscheiden kann, ist der transorbitale Ultraschall (TOS) nur in der Lage, die Integrität dieser Schichten grob abzuschätzen, da er sie nur als Ganzes untersuchen kann. Dennoch weist Ultraschall immer noch Vorteile auf, darunter der geringe Qualifikationsbedarf, die gute Zugänglichkeit und die hohe Intra- und Interobserver-Zuverlässigkeit31,35,38,39,67. Darüber hinaus ist es auch eine praktikable Methode zur Beurteilung des Zustands des Sehnervs bei akuter Entzündung sowie bei chronischer Atrophie40,41,68,69,70,71.

In unserer Studie untersuchten wir mithilfe der B-Mode-Sonographie, wie der Durchmesser des Sehnervs in der MS- und HC-Gruppe variiert, und fanden in der MS-Gruppe deutlich kleinere Durchmesser, was die Lebensfähigkeit von OND als komplementären Marker für das Fortschreiten der Krankheit bei MS unterstützt. Dies bestätigt die Ergebnisse neuerer Studien31,39,40, in denen die Autoren mithilfe von TOS-Messungen auch festgestellt haben, dass der Durchmesser bei MS kleiner ist. Wir haben unsere Messungen im Längsschnitt und nicht im Querschnitt vorgenommen, da laut einer früheren Studie38 die Querschnittsmessung nicht nur unzuverlässig, sondern auch schwer richtig durchzuführen ist. Andere Studien haben gezeigt, dass es bei MS keinen signifikanten Unterschied zwischen den bei 3 mm und 5 mm gemessenen Werten gibt. In unserem Fall wurden die Messungen 3 mm hinter der Papille durchgeführt. Basierend auf unserer MRT-Untersuchung unterschied sich die Gruppe mit Läsionen im Sehnerv (Läsionsgruppe) nicht wesentlich von der Gruppe ohne Läsionen (Nicht-Läsionsgruppe). Dies könnte auf die Unterschätzung von Sehnervläsionen zurückzuführen sein, was teilweise auf die relativ schlechte räumliche Auflösung der bei der Bildgebung des Nervs verwendeten Sequenz zurückzuführen ist.

Wir haben herausgefunden, dass der durchschnittliche Sehnervendurchmesser (OND) mit den volumetrischen Daten des Gehirns in unserer Stichprobe korreliert. Dies wurde unseres Wissens bisher noch nicht untersucht; In mehreren Studien wurden Zusammenhänge zwischen dem Durchmesser der Sehnervenscheide (ONSD) und dem Gesamt-/Teilhirnvolumen untersucht, die gemäß der klinischen Bewertung „kein Hinweis auf Krankheitsaktivität“ (NEDA-4)72 wichtige Messgrößen bei der Überwachung von MS sind. Wir haben jedoch keine Korrelation zwischen ONSD und volumetrischen Daten gefunden. Dies könnte darauf hindeuten, dass bloßes OND den Hirnvolumenverlust genauer widerspiegelt. Es deutet auch darauf hin, dass die Ultraschallmessung des Sehnervendurchmessers die aktuellen MRT-basierten Überwachungstechniken ergänzen könnte. Wir konnten frühere Beschreibungen der bidirektionalen transsynaptischen Degeneration im Sehweg nicht reproduzieren42,43; Dies legt nahe, dass der Zusammenhang zwischen dem globalen und partiellen Gehirnvolumen und OND eher auf die diffuse Natur der Krankheit als auf visuelle systemspezifische Veränderungen zurückzuführen ist. Eine weitere mögliche Erklärung ist, dass sich die Patienten in unserer Studie im Frühstadium der Erkrankung befanden und die transsynaptische Degeneration kein nachweisbares Ausmaß erreichen konnte. Eine dieser Studien berichtete auch, dass die Dicke des visuellen Kortex nur bei Patienten mit einer früheren Optikusneuritis in der Vorgeschichte mit Veränderungen des vorderen visuellen Systems korrelierte43. Wir untersuchten direkt die Auswirkung einer vorherigen ON auf den Zusammenhang zwischen Sehnervdurchmesser und Gehirnvolumen. Es gab keinen Unterschied in den Regressionssteigungen in regionalen Analysen und die Korrelation zwischen OND und dem globalen Gehirnvolumen blieb signifikant, als wir die Vorgeschichte einer Optikusneuritis (ON) korrigierten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Vorgeschichte von ON nur einen geringen oder keinen Einfluss auf den Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen OND und den Hirnvolumenmessungen hat.

Das Fehlen einer Korrelation zwischen OND und anderen Krankheitsparametern (Krankheitsdauer, EDSS) war ein unerwartetes Ergebnis, da frühere Studien15,31,38,39 eine umgekehrte Korrelation zwischen diesen Werten gezeigt haben, was zu erwarten ist, da die Atrophie während der Krankheit kontinuierlich ist Verlauf der Krankheit. Die Ergebnisse sind jedoch widersprüchlich: Eine Studie berichtete über keinen Zusammenhang zwischen OND und der Krankheitsdauer, zeigte jedoch, dass OND und EDSS korrelieren47.

Mit unserem standardisierten TOS-Ansatz untersuchten wir nur den vordersten Teil der Sehnerven. Allerdings treten MS-Läsionen im vorderen Teil des Sehnervs häufiger auf als im hinteren Teil73, was unsere Messungen des Sehnervendurchmessers beeinflussen könnte.

Unsere Studie ist nicht ohne Einschränkungen. Da sich die in unsere Studie einbezogenen Patienten in einem guten klinischen Zustand befanden, konzentrierten sich unsere Analysen auf das untere Ende der EDSS-Skala. Die proportionale Einbeziehung anderer Teile der Skala könnte dazu führen, dass eine Korrelation zwischen klinischen Daten und dem Durchmesser des Sehnervs festgestellt wird. Die Ultraschallmessungen wurden zum Zeitpunkt der ambulanten Besuche durchgeführt, als alle eingeschlossenen Patienten mindestens 3 Monate lang asymptomatisch waren. Bei Patienten mit positiver ON-Anamnese bedeutet dies, dass zwischen dem ersten Auftreten einer Optikusneuritis und der Ultraschallmessung mindestens 3 Monate vergangen sind. Auch eine fokale Atrophie des Sehnervs wurde bei MRT-Scans nicht untersucht, was unsere Ergebnisse ebenfalls beeinflussen könnte. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wir zwar retrospektiv Daten zur Sehschärfe gesammelt haben, diese jedoch nicht während des ambulanten Besuchs vor der Ultraschallmessung gemessen wurden. Dies könnte in einer zukünftigen Studie verbessert werden, in der neben der strukturellen Bewertung auch eine funktionelle Bewertung des visuellen Systems (z. B. Sehschärfe und visuell evozierte Potenziale) durchgeführt wird. Darüber hinaus war die Zeitspanne zwischen den Symptomen einer Optikusneuritis und den Ultraschallmessungen relativ lang und zeigte große Schwankungen, was die Interpretation unserer Ergebnisse zusätzlich erschweren könnte. Wie bereits erwähnt, könnte eine Verbesserung der Auflösung von Bildsequenzen zur Visualisierung von Sehnervenläsionen zu einer genaueren Läsionszählung im Nerv und damit zu einer authentischeren Korrelation mit anderen Messungen führen. Weitere Einschränkungen sind die relativ geringe Teilnehmerzahl und das Querschnittsdesign unserer Studie. Diese können in Zukunft durch größere und longitudinale Studien verbessert werden.

Zusammenfassend bestätigen unsere Ergebnisse die Ergebnisse früherer Studien, dass die transorbitale Sonographie eine valide paraklinische Untersuchungsmethode ist, mit der die Atrophie des Sehnervs im Frühstadium der MS erkannt werden kann. Wir berichten auch über einen Zusammenhang zwischen dem durchschnittlichen Durchmesser des Sehnervs und den Daten zum Gehirnvolumen, was in Kombination mit den Ergebnissen früherer Studien darauf hindeutet, dass man durch die Messung von OND indirekt Axonverlust und Hirnatrophie abschätzen kann, was OND zu einem möglichen Biomarker für Krankheitsaktivität macht. und TOS eine weitere praktikable und zugängliche Untersuchungsmethode am Krankenbett.

Die analysierten Datensätze und der während der aktuellen Studie verwendete Code sind nicht öffentlich verfügbar, da sie persönliche Informationen über die Studienteilnehmer enthalten. Sie sind jedoch auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Abteilung für Radiologie, Albert Szent-Györgyi Clinical Center, Universität Szeged, Szeged, Ungarn

István Antal Szabolcs, Dániel Veréb, András Király, Eszter Tóth, Krisztián Kocsis und Tamás Kincses Zsigmond

Abteilung für Psychiatrie, Albert Szent-Györgyi-Klinikzentrum, Universität Szeged, Szeged, Ungarn

Bálint Kinces

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland

Bálint Kinces

Abteilung für Neurologie, Albert Szent-Györgyi Clinical Center, Universität Szeged, Szeged, Ungarn

Bence Bozsik, Péter Faragó, Nikoletta Szabó, Krisztina Bencsik, Péter Klivényi und Zsigmond Tamás Kincses

Abteilung für Neurobiologie, Pflegewissenschaften und Gesellschaft, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Daniel Sparrow

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Alle Autoren haben zum Konzept und Design der Studie beigetragen. SIA: Materialvorbereitung, Datenerfassung und -analyse, Visualisierung, Originalentwurfsvorbereitung. BK: Datenerfassung und -analyse, ursprünglicher Revisionsentwurf. DV: Konzeptualisierung, Datenerfassung und -analyse, Methodik, Überarbeitung und Bearbeitung des Originalentwurfs. AK: Konzeption, Betreuung, Datenerfassung, Projektadministration. ET: Konzeptualisierung, Untersuchung, ursprüngliche Entwurfsüberarbeitung. BB: Untersuchung, Konzeptualisierung, ursprüngliche Entwurfsüberarbeitung. PF: Konzeption, Finanzierungseinwerbung, Überarbeitung des Originalentwurfs. NS: Konzeptualisierung, Überarbeitung des Originalentwurfs, Betreuung. KK: Konzeption, Datenerhebung und -analyse, Supervision, Projektadministration. KB: Konzeptualisierung, Betreuung, Ressourcen. PK: Konzeptualisierung, Betreuung, Ressourcen. ZTK: Betreuung, Konzeption, Fördermitteleinwerbung, Ressourcen, Überarbeitung und Redaktion des Originalentwurfs.

Korrespondenz mit Zsigmond Tamás Kincses.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Antal, SI, Kincses, B., Veréb, D. et al. Auswertung transorbitaler Sonographiemessungen des Sehnervendurchmessers im Kontext des globalen und regionalen Gehirnvolumens bei Multipler Sklerose. Sci Rep 13, 5578 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31706-5

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Eingegangen: 05. August 2022

Angenommen: 16. März 2023

Veröffentlicht: 05. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31706-5

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