Die britische Kohorte von Elite-Kontrolleuren findet 32 ​​Menschen mit nicht nachweisbarer Viruslast, die nie eine Behandlung erhalten haben

Dec 09, 2023

Seit 2017 haben britische Forscher eine Gruppe von 32 „Elite-Controllern“ identifiziert – seltene Personen, die mit HIV leben und in der Lage sind, eine nicht nachweisbare Viruslast aufrechtzuerhalten, ohne eine antiretrovirale Therapie (ART) einzunehmen – und sie gehen davon aus, dass im Laufe der Zeit weitere Controller gefunden werden. Sie konnten auch weiteren zehn Personen mit unklaren HIV-Testergebnissen versichern, dass sie gar kein HIV haben.

Die IDRIS-Kooperation (Indeterminate Retrovirus Infection Service) ist ein am Imperial College London ansässiger Überweisungsdienst, der zwei Ziele verfolgt. Die erste besteht darin, eine HIV-Infektion bei Personen zu bestätigen oder auszuschließen, bei denen nach der Therapie keine Viruslast nachweisbar ist und die möglicherweise auch unklare HIV-Antikörpertestergebnisse haben. Zweitens soll untersucht werden, wie diese „Elitekontrolleure“ es schaffen, ihre HIV-Infektion zu unterdrücken, ohne dass sie sich einer Behandlung unterziehen müssen. Dies geschieht in der Hoffnung, dass Wissenschaftler dieses Kunststück bei anderen wiederholen und sogar eine funktionelle Heilung erreichen können – eine, die nicht unbedingt das gesamte HIV aus dem Körper eliminiert, es aber dauerhaft unterdrückt.

In den ersten vier Jahren von IDRIS, zwischen 2017 und 2021, wurden 42 Menschen mit unbestimmtem HIV-Antikörperstatus und einer Viruslast von dauerhaft unter 20 Kopien/ml von ihren HIV-Kliniken überwiesen. In diesen vier Jahren wurden im Vereinigten Königreich 17.904 Menschen positiv auf HIV getestet, sodass diese Zahl nur 0,18 % oder einen von 560 aller positiven Tests ausmacht. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass dies wahrscheinlich nicht die Gesamtzahl der Menschen im Vereinigten Königreich ist, die Elite-Kontrolleure sein könnten – oder Nachbehandlungs-Kontrolleure, wenn sie die ART hinter sich gelassen haben.

Das Material im Zellkern, in dem genetische Informationen gespeichert sind.

Die chemische Struktur, die genetische Anweisungen für die Proteinsynthese enthält. Obwohl DNA das primäre genetische Material von Zellen ist, ist RNA das genetische Material für einige Viren wie HIV.

Eine kleine Untergruppe von Menschen mit HIV, die in der Lage sind, die HIV-Replikation zu kontrollieren, auch wenn über einen ungewöhnlich langen Zeitraum keine antiretrovirale Behandlung erfolgt. Die Definitionen variieren, aber ein Elite-Kontrolleur wird normalerweise als eine Person definiert, deren Viruslast unter 50 Kopien geblieben ist. Da sich HIV jedoch auch bei Elite-Kontrolleuren weiter reproduziert, wird ART für Elite-Kontrolleure empfohlen, die sinkende CD4-Werte haben oder HIV-bedingte Komplikationen entwickeln. Elite-Kontrolleure und Virämie-Kontrolleure sind Mitglieder einer größeren Gruppe, die als HIV-Kontrolleure bekannt ist. Etwa die Hälfte der HIV-Kontrolleure kann auch als Langzeit-Nonprogressoren bezeichnet werden.

„Unbestimmt“ bedeutet, dass der Test kein eindeutiges negatives oder positives Ergebnis lieferte. Jemand mit einem unbestimmten HIV-Testergebnis könnte sich im Frühstadium einer HIV-Infektion befinden, also in einer Zeit, in der ein HIV-Test ein Ergebnis irgendwo zwischen negativ und positiv anzeigen könnte. Oder die Person hat möglicherweise kein HIV, und das unbestimmte Ergebnis wird durch eine andere Virusinfektion oder einfach durch unspezifische Antikörper im Blut verursacht.

Ein Molekül auf der Oberfläche einiger weißer Blutkörperchen. Einige dieser Zellen können andere Zellen töten, die mit fremden Organismen infiziert sind.

Professorin Sarah Fidler, Co-Koordinatorin von IDRIS, sagte gegenüber AIDSMAP: „Wir sehen nur Überweisungen, bei denen es Leute gibt, die sich entschieden haben, trotz Empfehlungen nicht mit ART zu beginnen. Es kann also durchaus sein, dass es noch viel mehr spontane Kontrolleure gibt, die mit ART begonnen haben. Und wir sehen nur diejenigen, die an unseren Spezialisten überwiesen wurden.“ Der Service erfolgt über große Zentren oder über die britische Gesundheitssicherheitsbehörde. Einige Kliniken verwalten solche Fälle auf Ad-hoc-Basis selbst, daher bin ich mir sicher, dass wir nicht einmal alle Kontrolleure sehen, die nicht an ART teilnehmen.“

Außerdem verwendet IDRIS eine strenge Definition von „Controller“: jemand, der keine antiretrovirale Therapie (ART) einnimmt und mindestens zwei Viruslasten unter 20 im Abstand von mindestens sechs Monaten aufweist.

Obwohl es keine allgemein anerkannte Definition gibt, ist ein „HIV-Kontrolleur“ im Allgemeinen jemand, der einen hohen CD4-Wert aufrechterhält und eine nachweisbare, aber niedrige oder zeitweise nicht nachweisbare Viruslast aufweist, ohne ART einzunehmen. Ein „Elitekontrolleur“ hat eine hohe CD4-Zahl und eine dauerhaft nicht nachweisbare Viruslast (häufig unter 40, obwohl die Definitionen variieren). Ein „außergewöhnlicher Elite-Kontrolleur“ ist jemand, dessen Viruslast selbst bei ultraempfindlichen Tests dauerhaft nicht nachweisbar ist und möglicherweise auch keine nachweisbare provirale HIV-DNA in den T-Zellen im zentralen Speicher aufweist, aus denen das HIV-Reservoir besteht. Einer noch selteneren Elite, wie der Kalifornierin Loreen Willenberg, scheint das Nonplusultra gelungen zu sein, indem sie replikationsfähiges HIV vollständig aus ihrem Körper eliminierte und so eine Selbstheilung erreichte: Bisher wurden jedoch nicht mehr als neun dieser Menschen gefunden.

Die meisten der aktuellen Mitglieder der IDRIS-Kohorte waren vor mehr als 2017 zum ersten Mal HIV-positiv getestet worden. Die durchschnittliche Zeit zwischen ihrem ersten positiven (oder mehrdeutigen) HIV-Test und der Bestätigung (oder dem Widerruf) ihres HIV-Status durch IDRIS betrug sechs bis sieben Jahre. und einige warteten seit 20 Jahren oder länger mit einem unbestimmten HIV-Status darauf.

„Unbestimmt“ kann mehrere Bedeutungen haben. Der ursprüngliche HIV-Test, der in Kliniken für sexuelle Gesundheit verwendet wurde, ist heute ein Antikörper-/Antigentest, das heißt, er erkennt nicht nur die Reaktion des Immunsystems auf eine HIV-Infektion, sondern auch ein spezifisches virales Protein, das vor Antikörpern auftritt. Wenn das Ergebnis einer Person positiv ist, wird ein zweiter ELISA-Test durchgeführt, normalerweise von einem anderen Hersteller. Ergibt dieser zweite Test ein negatives Ergebnis, liegt ein „unbestimmtes“ oder „mehrdeutiges“ Ergebnis vor.

Dies bedeutet höchstwahrscheinlich, dass das erste Ergebnis falsch positiv war, was verschiedene Ursachen haben kann, von einem einfachen Laborfehler bis hin zu bestimmten Infektionen wie Hepatitis B oder C oder einer Autoimmunerkrankung wie rheumatoider Arthritis. Gelegentlich handelt es sich jedoch um eine Infektion mit sehr geringem Ausmaß, wie sie gelegentlich bei Menschen auftritt, die sich trotz der Einnahme von PrEP mit HIV infizieren.

Der nächste Schritt zur Bestätigung eines HIV-Ergebnisses war früher der Western-Blot-Test. Dies ist spezifischer als ein ELISA, da es einzelne HIV-Proteine ​​​​nachweist – normalerweise insgesamt neun. Werden bei einem Western-Blot-Test mehr als drei Proteine ​​nachgewiesen, gilt das Ergebnis als Nachweis einer Infektion. Es kann bis zu 90 Tage nach der Infektion dauern, bis ein Western Blot ein eindeutiges Ergebnis liefern kann, weshalb er nicht mehr als Standard-Bestätigungstest eingesetzt wird. Sie sind jedoch immer noch nützlich, wenn ELISAs nicht eindeutige Ergebnisse liefern.

Die meisten der aktuellen Mitglieder der IDRIS-Kohorte waren vor mehr als 2017 zum ersten Mal HIV-positiv getestet worden. Die durchschnittliche Zeit zwischen ihrem ersten positiven (oder mehrdeutigen) HIV-Test und der Bestätigung (oder dem Widerruf) ihres HIV-Status durch IDRIS betrug sechs bis sieben Jahre. und einige warteten seit 20 Jahren oder länger mit einem unbestimmten HIV-Status darauf.

Die von der Health Security Agency durchgeführten Western-Blot-Ergebnisse konnten in allen bis auf zwei der 42 Proben eine HIV-Infektion bestätigen oder ausschließen. In den eigenen Labors des Imperial College wurden die Proben der Patienten auch mit hochempfindlichen hauseigenen Tests getestet, die nur eine Kopie/ml HIV-RNA im Blutplasma und eine Kopie der DNA in 200.000 weißen Blutkörperchen nachweisen konnten.

Von den 42 Patienten konnte bei 10 eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden; Im Western-Blot-Test wurde festgestellt, dass sie keine HIV-Antikörper hatten und auch keine HIV-RNA oder -DNA nachweisbar war. Für viele dieser Personen endete damit die jahrelange Unsicherheit über ihren HIV-Status.

In ihrem Artikel kommentiert das IDRIS-Team, dass der Verzicht auf die Verwendung des Western Blots als Standard-Bestätigungstest möglicherweise eine Lücke im Protokoll zur Lösung eines unbestimmten HIV-Tests hinterlassen hat.

Sarah Fidler sagt: „Wenn Menschen einen zunächst unbestimmten HIV-Antikörpertest durchführen lassen, werden Kliniken auf viele andere Infektionen und Autoimmunerkrankungen testen, von denen berichtet wurde, dass sie sich auf HIV-Antikörpertests auswirken. Es gibt viele, und es kann bis zu zwei bis drei Jahre dauern.“ Oft sind diese zwei bis drei Jahre dauernden Tests bereits erfolgt, bevor sie in unserer Klinik untersucht werden, und wenn der Western Blot und die HIV-DNA negativ geblieben sind, können wir in der Regel den Status der meisten Menschen bestätigen.“

Weitere 20 waren klassische Elite-Controller. Ihre bestätigenden Western-Blot-Tests waren positiv, die Viruslast blieb jedoch unter 20. Sie waren jedoch „molekular positiv“, was bedeutet, dass HIV-RNA und -DNA durch PCR-Tests nachgewiesen werden konnten.

Und es gibt noch 10 weitere, die in die Kategorie „außergewöhnliche Elite-Controller“ passen könnten. Sie blieben virologisch nicht nachweisbar, konnten aber auch (zumindest anfänglich – siehe unten) keine HIV-RNA oder -DNA in ihrem Blutplasma oder ihren Zellen nachweisen. Aber ihre Western Blots waren immer noch positiv.

Damit bleiben nur zwei übrig, die nach der von den IDRIS-Forschern verwendeten Definition nicht als HIV-positiv oder -negativ eingestuft werden konnten, da ihre Antikörpertests dauerhaft unbestimmt waren – sie lieferten mehrdeutige Ergebnisse.

„Im Wesentlichen hatten sie nicht mehr als drei Banden auf einem Western Blot und keine nachweisbare Plasma-RNA (eine wurde später RNA-positiv getestet)“, kommentiert Sarah Fidler. „Das Vorhandensein von HIV-DNA macht den Ausschluss einer Infektion tatsächlich schwierig.“

Wenn man diese beiden ausschließt, zeigten die Merkmale der anderen 40 Kohortenmitglieder deutliche Unterschiede zwischen den Kontrolleuren und HIV-negativen Mitgliedern, nicht jedoch zwischen den Kontrolleuren, die nachweisbare HIV-RNA/DNA aufwiesen, und denen, die dies nicht taten. Über die Hälfte der Controller waren Frauen und es gab in der gesamten Kohorte und unter den Controllern mehr Menschen schwarzer Abstammung (jeweils 57 %) als Weiße (22,5 % der gesamten Kohorte, 20 % der Controller).

Dies unterscheidet sich ein wenig von der Demografie anderer Gruppen von Menschen mit HIV im Vereinigten Königreich, aber die Gründe dafür können nur vermutet werden. Es ist eine erwiesene Tatsache, dass Frauen tendenziell eine geringere Viruslast haben als Männer, da Östrogen als Virusunterdrücker zu wirken scheint und die meisten der wenigen funktionellen Heilungen bisher bei Frauen berichtet wurden. Die größere Anzahl Schwarzer in der Kohorte könnte, so vermuten die Autoren, auf natürliche Unterschiede in der Virulenz von Nicht-B-Subtypen zurückzuführen sein.

Die HIV-negative Gruppe unterschied sich jedoch in anderer Hinsicht stark von den Kontrolleuren. Sie waren viel jünger, mit einem Durchschnittsalter von 29 Jahren, verglichen mit 54 Jahren bei den 20 HIV-positiven Menschen mit nachweisbarer HIV-proviraler DNA und 40 Jahren bei den 10 nicht nachweisbaren HIV-positiven Personen. Und die durchschnittliche Zeit seit ihrem ersten HIV-positiven Antikörpertest betrug nur drei Jahre, verglichen mit einem durchschnittlichen Wert von sechs bis sieben Jahren bei den Kontrolleuren.

Dies macht deutlich, dass an IDRIS zwei völlig unterschiedliche Personengruppen überwiesen wurden: eine Mehrheit von HIV-Kontrollpersonen mit ungewöhnlich gut unterdrückten Infektionen und eine Minderheit von HIV-negativen Personen, die aus dem einen oder anderen Grund einen anfänglichen positiven Antikörpertest hatten .

Sowohl die HIV-Kontrollpersonen als auch die HIV-negativen Personen hatten hohe CD4-Werte und normale CD4:CD8-Verhältnisse. Im Fall der Kontrolleure ist dies ein Hinweis darauf, was möglicherweise in ihrem Immunsystem vor sich geht. Menschen ohne HIV haben normalerweise 50 bis 70 % mehr CD4-Zellen (die andere Teile des Immunsystems steuern) als CD8-Zellen (die virusinfizierte Zellen direkt abtöten). Bei den meisten Menschen mit HIV ist dieses Verhältnis umgekehrt, und selbst wenn ihre CD4-Zahlen normale Werte erreichen, können sie immer noch weniger CD4- als CD8-Zellen haben. Aber die Kontrolleure hatten die gleichen CD4:CD8-Verhältnisse wie die HIV-negativen Menschen.

Bei einigen Kontrolleuren gab es Hinweise auf eine Überaktivierung des Immunsystems. Der normale CD4-Zählungsbereich ist breit und liegt zwischen 300 und 1400. Aber drei der Controller mit nachweisbarer proviraler DNA hatten sehr hohe CD4-Zahlen: 1594, 2446 bzw. 2466. Der normale CD8-Zählungsbereich liegt zwischen 200 und 900 und die beiden Personen mit den höchsten CD4-Zählungen hatten auch sehr hohe CD8-Zählungen (beide waren zufällig gleich, bei 2531). Drei andere hatten CD4- und insbesondere CD8-Werte im oberen Normbereich, darunter eine der DNA-negativen Personen.

Dies könnte den Beweis ergänzen, dass die Kontrolleure ihre HIV-Infektion in manchen Fällen mit einer besonders starken und spezifischen CD8-Reaktion bewältigen. Das ist nicht unbedingt eine gute Sache: Elite-Kontrolleure entwickeln häufig andere Erkrankungen, die für Entzündungen und eine Überaktivierung des Immunsystems charakteristisch sind. Die Kontrollpersonen wiesen im Durchschnitt auch etwas höhere CD25- und HLA-Rezeptoraktivität in ihren CD4- und CD8-Zellen auf, obwohl dies statistisch nicht signifikant war.

Entgegen der Intuition hatten die Kontrollpersonen jedoch auch niedrigere Werte von drei der Zytokine, die auf eine Entzündung hinweisen: TNF-a, MIP-1b und insbesondere CRP, als die HIV-negativen Personen. Im Fall von CRP betrugen die durchschnittlichen Werte bei den DNA-negativen Viruskontrolleuren nur 30 % der Werte bei den HIV-negativen Menschen. Keiner dieser Unterschiede war statistisch signifikant, da nur bei 23 Personen die Zytokine gemessen wurden, sie weisen jedoch auf Unterschiede in der Immunantwort zwischen den Kontrollpersonen hin, die möglicherweise recht subtil sind.

„Ich denke, die Zahlen sind zu gering, um im Moment irgendwelche Annahmen über den Mechanismus oder die Bedeutung zu treffen“, sagte Sarah Fidler. Sie fügte hinzu, dass IDRIS in den Jahren 2022 und 2023 weitere etwa 20 Teilnehmer gesehen habe, sodass sie damit rechnet, im Laufe der Zeit weitere Daten zu erhalten.

Bei Menschen, die ursprünglich negativ auf HIV-RNA und provirale DNA im Plasma getestet wurden, besteht immer die Hoffnung, dass sie noch einen Schritt weiter gehen und zu den seltenen Menschen werden, die eine dauerhafte Remission, also eine funktionelle Heilung, erreichen. Dies ist jedoch noch niemandem passiert.

Von den 30 anfänglichen Viruskontrolleuren verloren zwei, beide DNA-positiv, die virologische Kontrolle; Sie entwickelten eine Viruslast von 7405 bzw. 802 und begannen zwei Monate bzw. ein Jahr nach ihrer ursprünglichen IDRIS-Bewertung mit der ART. Zwei weitere (einer davon DNA-negativ) entschieden sich trotz nicht nachweisbarer Viruslast trotzdem für eine ART.

Von den verbleibenden 26 nahmen 20 in den nächsten vier Jahren an Nachsorgeterminen teil und ließen weiterhin ihre Plasma-RNA- und proviralen DNA-Spiegel überprüfen. Elf wechselten ihren „molekularen Status“. Zwei wechselten von RNA- und DNA-positiv zu negativ und wurden so zu „außergewöhnlichen Elite-Kontrolleuren“. Sie taten dies schnell, da zwei Monate nach ihrem ursprünglichen Fund noch keine messbare DNA vorlag (obwohl man bedenken sollte, dass es bei diesen komplexen Tests immer eine Fehlertoleranz und die Möglichkeit falsch-positiver und falsch-negativer Ergebnisse gibt).

Doch neun der zehn ursprünglich RNA- und DNA-negativen Proben wechselten zu positiven: In allen wurde provirale DNA gefunden, und in allen bis auf einen Plasma-RNA in geringen Mengen (von zwei bis 11 Kopien). Der Zeitraum zwischen dem ersten negativen und dem positiven Testergebnis lag zwischen einem Monat und 27 Monaten. Damit bleibt eine Person übrig, die durchgehend negativ auf RNA und DNA getestet wurde.

Sarah Fidler kommentiert: „Bei den zur Messung proviraler DNA verwendeten Tests handelt es sich um Forschungstests, die wahrscheinlich an der Nachweisgrenze arbeiten. Daher sind die Schwankungen von positiv zu negativ und umgekehrt möglicherweise nicht sehr signifikant. Ich stimme zu, dass der Nachweis proviraler DNA darauf hindeutet, dass keine vorhanden ist.“ der Studienteilnehmer sind von HIV „geheilt“, aber diese Personen sind Vertreter einer hervorragenden und lang anhaltenden spontanen Viruskontrolle. Außerdem messen wir nur die gesamte DNA: Unser Assay kann nicht zwischen defekter und intakter DNA unterscheiden.“

Die Untersuchungen dieser Patienten wurden nicht eingestellt. Neben anderen geplanten Tests arbeitet IDRIS mit der Gruppe an der Harvard University zusammen, die die Sequenzierung des gesamten Genoms durchgeführt hat und dabei festgestellt hat, dass die HIV-DNA der Kontrolleure möglicherweise in verschiedene Bereiche integriert ist. Die Bedeutung der Arbeit von IDRIS liegt nicht darin, dass sie ein weiteres funktionelles Heilmittel gegen HIV entdeckt haben, sondern dass nun endlich eine Forschungskohorte von Elite-Kontrolleuren in Großbritannien im Gange ist.

Khan M et al. Charakterisierung seltener spontaner viraler Controller des humanen Immundefizienzvirus, die an einem landesweiten klinischen Dienst im Vereinigten Königreich teilnehmen, unter Verwendung einer Kombination aus serologischen und molekulardiagnostischen Tests. Offenes Forum Infektionskrankheiten 10(5), Mai 2023 (frei zugänglich).

https://doi.org/10.1093/ofid/ofad108