Secarna Pharmaceuticals gibt Veröffentlichung neuer präklinischer Daten bekannt, die eine dauerhafte Antitumoraktivität von LNAplus(TM) belegen

Jun 01, 2023

Überzeugende In-vivo- und In-vitro-Daten im von Experten begutachteten Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC) veröffentlicht

Die LNAplus™-basierten ASOs von Secarna stimulieren effektiv die TLR9-Signalübertragung, einen wichtigen Signalweg des angeborenen Immunsystems, und unterdrücken gleichzeitig die PD-L1-Expression, einen klinisch validierten Immun-Checkpoint

Die Kombination beider Aktivitäten in einem Einzelmolekül-Ansatz führt zu einer außergewöhnlichen Anti-Tumor-Aktivität in verschiedenen Tumormodellen

MÜNCHEN und MARTINSRIED, DEUTSCHLAND / ACCESSWIRE / 5. Juni 2023 / Secarna Pharmaceuticals GmbH & Co. KG („Secarna“), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von Antisense-Oligonukleotid-(ASO)-Therapien der nächsten Generation konzentriert, um über seine LNAplus™-Plattform herausfordernde oder bisher nicht behandelbare Ziele anzugehen, gab die Veröffentlichung von Strike bekannt Neue präklinische Daten belegen, dass bimodale ASOs im Vergleich zu aktuellen Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine wirksame langfristige Antitumorimmunität in Tumormodellen ermöglichen können. Die Daten wurden in der peer-reviewten Publikation Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.

Der Artikel „Dual TLR9 and PD-L1 targeting unleashes dendritic Cells to induce sustainable antitumorimmunity“ diskutiert die gemeinsame Arbeit der Teams von Prof. Alfred Zippelius, Departement Biomedizin, Universität Basel; Prof. Mikael Pittet, Abteilung für Pathologie und Immunologie, Universität Genf; und Secarna und können hier gefunden werden.

Die Veröffentlichung beschreibt die präklinische Aktivität von Secarnas hochaffinem bimodalem LNAplus™-basierten ASO, IM-T9P1, das gleichzeitig die Signalübertragung des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR9) auslöst und die Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1), eines Proteins, herunterreguliert in einer molekularen Einheit an der Unterdrückung des adaptiven Immunsystems beteiligt. Die TLR9-Signalübertragung ist ein wichtiger Signalweg des angeborenen Immunsystems, der als erster Abwehrmechanismus gegen Krankheitserreger relevant ist. Es wird durch DNA aktiviert, die Motive enthält, die häufig in bakterieller DNA vorkommen. Die Aktivierung des TLR9-Signals kann auch durch synthetische Oligonukleotide erreicht werden und birgt ein großes Potenzial für die Behandlung von Krebs; Mehrere solcher Verbindungen befinden sich in der klinischen Prüfung. Ein Nachteil dieses Ansatzes besteht darin, dass die TLR9-vermittelte Immunantwort durch die sofortige Hochregulierung von Immun-Checkpoints wie PD-L1 abgeschwächt wird. Die kombinierte Herunterregulierung der PD-L1-Expression in einem Einzelmolekül-Ansatz führte zu einer außergewöhnlichen Antitumoraktivität in verschiedenen Tumormodellen.

Frank Jaschinski, Ph.D., Chief Scientific Officer von Secarna Pharmaceuticals,sagte: „Die vielversprechenden präklinischen Ergebnisse mit unserem bimodalen ASO IM-T9P1 ebnen den Weg für die Entwicklung von Kombinationstherapien, die auf TLR9 und PD-L1 zur Behandlung von Krebs abzielen. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass IM-T9P1 zu langfristigen dauerhafte, adaptive Antitumorimmunität, die in Kombination mit auf T-Zellen gerichteten Immun-Checkpoint-Inhibitoren weiter verbessert werden kann und in präklinischen Tumormodellen gegen große, etablierte Tumoren wirksam sein kann. Diese Studien liefern wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung unserer ASOs zur Behandlung von Krebspatienten."

Überwindung der Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) durch ASO-Therapien

ICIs haben die Behandlung von Krebs verändert und bei Patienten mit verschiedenen Arten von metastasierenden Erkrankungen zu Reaktionen geführt. Diese Medikamente hemmen immunsuppressive Signale und stellen die Immunüberwachung von Krebs wieder her. Allerdings sprechen viele Patienten entweder nicht auf die Behandlung an oder entwickeln eine Resistenz, wobei nur eine Minderheit von ihnen eine dauerhafte Reaktion zeigt.

Die in der Veröffentlichung beschriebenen Studien untersuchten die Verwendung von ASOs als potenzielle Immunmodulatoren und ihre Rolle bei der Überwindung der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Resistenz durch ihren dualen Wirkmechanismus. Die Aktivität von IM-T9P1 wurde in Krebszelllinien und Tumormodellen getestet. Die Behandlung mit IM-T9P1 führte zur anhaltenden Aktivierung eines bestimmten Typs von tumorinfiltrierenden Zellen, dendritischen Zellen 3 (DC3s), die die Antitumorimmunität fördern können, indem sie T-Zellen mit Überlebenssignalen unterstützen und es ihnen ermöglichen, ihre Effektorfunktionen auszuführen. Diese Ergebnisse zeigen die Bedeutung von DCs für die Überwindung der ICI-Resistenz und die Erzielung wirksamer und dauerhafter Antitumorreaktionen und in vielen Fällen einer Antitumorimmunität. Das allgemeine Konzept, dass PD-L1 nach TLR9-Stimulation induziert wird, ist bei Mäusen und Menschen erhalten geblieben. Daher dienen diese Studien als Leitfaden für die Übertragung auf die menschliche Situation bei der Behandlung von Krebspatienten.

Behandlung mit IM-T9P1

Bemerkenswert ist, dass IM-T9P1 bei 39 % (7/18) der MC38-tumortragenden Mäuse eine vollständige Tumorregression auslöste (verglichen mit der 0 %igen Regressionsrate nach der Behandlung mit monoklonalen PD-L1-Antikörpern) und bei 77 % (30/39) davon EMT6-tumortragende Mäuse (verglichen mit der 28-prozentigen Ansprechrate nach der Behandlung mit monoklonalen PD-L1-Antikörpern). Darüber hinaus beobachteten wir eine signifikante Antitumorwirkung von IM-T9P1 im D4M.3A-Melanommodell, das als schwach immunogen gilt und nicht auf eine Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpern anspricht. Darüber hinaus induzierte IM-T9P1 die Bildung eines schützenden Antitumorgedächtnisses, da Mäuse, die die Erstbehandlung überlebten, tumorfrei blieben, nachdem sie ein zweites Mal derselben Tumorzelllinie ausgesetzt wurden.

„Die Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren schreitet in beispielloser Geschwindigkeit voran. Geringe Ansprechraten und die Zunahme von Resistenzmechanismen bei Patienten stellen jedoch weiterhin eine Herausforderung für die wissenschaftliche und medizinische Gemeinschaft dar“, kommentierte erAlexander Gebauer, MD, Ph.D., CEO von Secarna Pharmaceuticals.„Unsere kürzlich veröffentlichten Daten belegen die potenzielle therapeutische Wirkung der gleichzeitigen Bekämpfung von TLR9 und PD-L1, Schlüsselmodulatoren des angeborenen bzw. adaptiven Immunsystems, mit einer bimodalen ASO. Diese Daten untermauern die Vielseitigkeit unserer LNAplus™ ASO-Plattform und ihrer Fähigkeit, neuartige therapeutische Lösungen zur Überwindung von Resistenzen gegen Krebsbehandlungen anzubieten.“

Über Secarnas proprietäre Arzneimittelforschungs- und -entwicklungsplattform LNAplus™

Die proprietäre, maßgeschneiderte LNAplus™-Plattform von Secarna wird für die Entdeckung, Prüfung und Auswahl von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) für die präklinische und klinische Entwicklung eingesetzt. LNAplus™ umfasst alle Aspekte der Arzneimittelforschung und der präklinischen Entwicklung und hat sich als schnell, zuverlässig, skalierbar und effizient erwiesen und ermöglicht die Entdeckung neuartiger Antisense-basierter Therapien für anspruchsvolle oder derzeit nicht medikamentöse Ziele. Die Plattform umfasst den leistungsstarken proprietären Oligofyer™ Bioinformatik-Pipeline, ein optimierter, hocheffizienter Screening-Prozess, einschließlich Secarnas proprietärem LNA-Vit(r)ox™-Sicherheitstestsystem sowie zielspezifischer Funktionstests. Secarnas Plattform und ASOs wurden durch zahlreiche interne Projekte sowie in mehreren akademischen und industriellen Kooperationen validiert.

Über Secarna Pharmaceuticals GmbH & Co. KG

Secarna Pharmaceuticals ist das führende unabhängige europäische Unternehmen für die Erforschung und Entwicklung von Antisense-Arzneimitteln der nächsten Generation, das einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf in der Immunonkologie und Immunologie sowie bei viralen, neurodegenerativen und kardiometabolischen Erkrankungen adressiert. Die Mission von Secarna besteht darin, die Leistung und Leistung seiner proprietären Antisense-Oligonukleotid-Entdeckungsplattform LNAplus™ zu maximieren und hochspezifische, sichere und wirksame erstklassige Antisense-Therapien zu entwickeln. Mit über 20 Entdeckungs- und Entwicklungsprogrammen, darunter sowohl firmeneigene Pipeline-Projekte als auch Partnerprogramme, konzentriert sich Secarna auf Ziele in Indikationen, bei denen Antisense-basierte Ansätze klare potenzielle Vorteile gegenüber anderen Therapiemodalitäten haben. www.secarna.com

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Alexander Gebauer, MD, PhD[email protected] Pharmaceuticals GmbH & Co. KGAm Klopferspitz 1982152 Planegg/MartinsriedTel.: +49 89 215 46 375

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QUELLE:Secarna Pharmaceuticals GmbH & Co. KG

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